+
* Estos eventos adversos sexuales están asociadas con el tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estos efectos adversos pueden persistir después de la interrupción del tratamiento. El papel de dutasterida en esta persistencia se desconoce. + Incluye sensibilidad en los senos y la ampliación de mama Avodart en combinación con el bloqueador alfa tamsulosina Los datos del Estudio CombAT 4 años, comparando 0,5 mg dutasteride (n = 1623) y 0,4 mg de tamsulosina (n = 1611) una vez al día solo y en combinación (n = 1610) han demostrado que la incidencia de cualquier investigador-juzgado droga relacionada evento adverso durante el primero, segundo, tercero y cuarto años de tratamiento fue respectivamente 22%, 6%, 4% y 2% para la terapia de combinación / tamsulosina dutasterida, 15%, 6%, 3% y 2% para la monoterapia con dutasterida y 13 %, 5%, 2% y 2% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de eventos adversos en el grupo de terapia combinada en el primer año de tratamiento se debió a una mayor incidencia de trastornos del aparato reproductor, específicamente la eyaculación, los trastornos observados en este grupo. Los siguientes eventos adversos relacionados con el fármaco por el investigador juzgados han sido reportados con una incidencia mayor que o igual al 1% durante el primer año de tratamiento en el Estudio CombAT; la incidencia de estos eventos durante los cuatro años de tratamiento se muestra en la siguiente tabla: Clasificación de órganos del sistema Una combinación de dutasterida = 0,5 mg una vez al día más de tamsulosina 0,4 mg una vez al día. b cardiaca término compuesto insuficiencia compuesto por insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico agudo, insuficiencia ventricular izquierda aguda, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia ventricular derecha aguda, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardiopulmonar, cardiomiopatía congestiva. c Estos eventos adversos sexuales están asociadas con el tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estos efectos adversos pueden persistir después de la interrupción del tratamiento. El papel de dutasterida en esta persistencia se desconoce. d Incluye sensibilidad en los senos y la ampliación de mama. El estudio reveló REDUCIR una mayor incidencia de Gleason 8-10 cánceres de próstata en los hombres tratados con dutasterida en comparación con el placebo (ver sección 4.4 y 5.1). Si el efecto de dutasterida para reducir el volumen de la próstata, o estudiar los factores relacionados, afectados no se han establecido los resultados de este estudio. A continuación se ha informado en los ensayos clínicos y tras la comercialización: el cáncer de mama masculino (ver sección 4.4). La notificación de sospechas de reacciones adversas Informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema: mhra. gov. uk/yellowcard. En estudios con voluntarios de Avodart, dosis únicas diarias de dutasterida de hasta 40 mg / día (80 veces la dosis terapéutica) se han administrado durante 7 días sin problemas significativos de seguridad. En estudios clínicos, las dosis de 5 mg al día se han administrado a los pacientes durante 6 meses sin efectos adversos adicionales a los observados con dosis terapéutica de 0,5 mg. No existe un antídoto específico para Avodart, por lo tanto, ante una sospecha de sobredosis tratamiento sintomático y de soporte que resulte en su caso. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la testosterona-5-alfa-reductasa. código ATC: G04C B02. Dutasterida reduce los niveles circulantes de dihidrotestosterona (DHT) mediante la inhibición tanto de tipo 1 y tipo 2, 5-DHT. Avodart como monoterapia Efectos sobre DHT / Testosterona: Efecto de dosis diarias de Avodart sobre la reducción en DHT es dependiente de la dosis y se observa dentro de 1-2 semanas (85% y 90% de reducción, respectivamente). En los pacientes con HPB tratados con dutasterida 0,5 mg / día, la disminución media en suero DHT fue del 94% en 1 año y 93% a los 2 años y la mediana del aumento de la testosterona en suero fue de 19% en ambos 1 y 2 años. Efecto sobre el volumen de la próstata: reducciones significativas en el volumen de la próstata se han detectado ya durante el primer mes después del inicio del tratamiento y continuó a través de la reducción de 24 reducciones Mes (p0.001) también se produjo en la próstata volumen de la zona de transición como el primer mes hasta el mes 24, con una reducción media en la próstata volumen de la zona de transición del 17,8% (de 26,8 ml al inicio del estudio a 21,4 ml) en el grupo tratado con Avidart en comparación con un aumento medio del 7,9% (de 27,5 ml de 26.8ml) en el grupo placebo en el mes 12. la reducción de la volumen de la próstata visto durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante 2 años más de estudios de extensión abiertos. La reducción del tamaño de la próstata conduce a la mejora de los síntomas y una disminución del riesgo de AUR y la cirugía relacionada con la HBP. Eficacia clínica y seguridad Se evaluó Avodart 0,5 mg / día o placebo en 4325 pacientes varones con síntomas de moderados a graves de HBP, con próstatas de 30 ml y valores de PSA entre 1,5 - 10 ng / ml en tres de eficacia primaria de 2 años multicéntrico, multinacional, el placebo controladas por los estudios, doble ciego. Los estudios continuaron con una extensión de etiqueta abierta de 4 años con todos los pacientes que permanecieron en el estudio recibiendo dutasterida con la misma dosis de 0,5 mg. 37% de los pacientes inicialmente con placebo, aleatorizado y el 40% de los pacientes asignados al azar con dutasterida permanecieron en el estudio a los 4 años. La mayoría (71%) de los 2.340 sujetos en las extensiones de etiqueta abierta completó los 2 años adicionales de tratamiento abierto. Los más importantes parámetros de eficacia clínica fueron el índice de la American Urological Association Síntoma (AUA-SI), el flujo urinario máximo (Qmax) y la incidencia de retención urinaria aguda y la cirugía relacionada con la HBP. AUA-SI es un cuestionario de siete preguntas sobre síntomas relacionados con la HPB con una puntuación máxima de 35. Al inicio del estudio el puntaje promedio fue de aprox. 17. Después de seis meses, de uno y dos años de tratamiento el grupo placebo experimentaron una mejoría media de 2,5, 2,5 y 2,3 puntos, respectivamente, mientras que el grupo tratado con Avidart mejoró 3,2, 3,8 y 4,5 puntos, respectivamente. Las diferencias entre los grupos fueron estadísticamente significativas. La mejora de la AUA-SI visto durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego se mantuvo durante 2 años más de estudios de extensión abiertos. Qmax (flujo máximo de orina): La media de la línea de base para los estudios Qmax fue de aproximadamente 10 ml / s (normal Qmax 15 ml / seg). Después de uno y dos años de tratamiento el flujo en el grupo de placebo había mejorado en 0,8 y 0,9 ml / s, respectivamente y 1,7 y 2,0 ml / s, respectivamente en el grupo de Avodart. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente significativa del mes 1 hasta el mes 24. El aumento de la tasa de flujo urinario máximo observado durante los 2 primeros años de tratamiento doble ciego continuó durante 2 años más de estudios de extensión abiertos. Retención urinaria aguda y la intervención quirúrgica Después de dos años de tratamiento, la incidencia de RAO fue del 4,2% en el grupo placebo frente al 1,8% en el grupo tratado con Avidart (reducción del riesgo del 57%). Esta diferencia es estadísticamente significativa y quiere decir que 42 pacientes (95% 30-73) necesitan ser tratados durante dos años para evitar un caso de RAO. La incidencia de la cirugía relacionada con la HBP después de dos años fue del 4,1% en el grupo placebo y 2,2% en el grupo tratado con Avidart (reducción del riesgo del 48%). Esta diferencia es estadísticamente significativa y quiere decir que 51 pacientes (95% 33-109) necesitan ser tratados durante dos años para evitar una intervención quirúrgica. El efecto de dutasterida en la distribución del vello no se ha estudiado formalmente durante el programa de fase III, sin embargo, los inhibidores de la 5 alfa-reductasa pueden reducir la pérdida de cabello y pueden inducir el crecimiento en sujetos con pérdida de cabello de patrón masculino (alopecia androgenética masculina). La función tiroidea se ha evaluado en un estudio de un año en hombres sanos. los niveles de tiroxina libre se mantuvieron estables en el tratamiento con dutasterida pero los niveles de TSH disminuyeron ligeramente (0,4 MCUI / ml) en comparación con el placebo al final de un año de tratamiento. Sin embargo, como los niveles de TSH fueron variables, los rangos de TSH (mediana de 1,4-1,9 MCUI / mL) se mantuvo dentro de los límites normales (0,5 - 5/6 MCUI / ml), los niveles de tiroxina libre se mantuvieron estables dentro del rango normal y similar para el placebo y dutasterida tratamiento, los cambios en la TSH no se consideraron clínicamente significativas. En todos los estudios clínicos, no ha habido evidencia de que dutasterida afecta negativamente a la función de la tiroides. En los ensayos clínicos 2 años, y dan por 3374 pacientes-año de exposición a la dutasterida, y en el momento de la inscripción en la extensión de 2 años abierta, hubo 2 casos de cáncer de mama reportados en pacientes tratados con dutasterida y 1 caso en un paciente que recibido placebo. En el Combat 4 año y las pruebas clínicas que proporcionan 17489 pacientes años de exposición a la dutasterida y 5.027 años de pacientes de la exposición a la dutasterida y tamsulosina combinación no hubo casos adicionales en cualquiera de los grupos de tratamiento. Actualmente no está claro si existe una relación causal entre la aparición de cáncer de mama masculino y el uso a largo plazo de dutasterida. Efectos sobre la fertilidad masculina Los efectos de dutasterida 0,5 mg / día sobre las características del semen se evaluaron en voluntarios sanos de entre 18 y 52 (n = 27 dutasterida, n = 23 con placebo) durante 52 semanas de tratamiento y 24 semanas de post-tratamiento de seguimiento. A las 52 semanas, el porcentaje medio de reducción en el recuento total de espermatozoides, el volumen de semen y la motilidad de los espermatozoides fueron 23%, 26% y 18%, respectivamente, en el grupo de dutasterida cuando se ajusta por cambios desde el inicio en el grupo placebo. La concentración de espermatozoides y la morfología de los espermatozoides no se vieron afectados. Después de 24 semanas de seguimiento, el porcentaje de cambio medio en el recuento total de espermatozoides en el grupo de dutasterida se mantuvo un 23% inferior a la línea de base. Mientras que los valores medios de todos los parámetros en todos los puntos se mantuvieron dentro de los rangos normales y no cumplieron los criterios predefinidos para un cambio clínicamente significativo (30%), dos sujetos en el dutasterida tuvieron un descenso en el recuento de espermatozoides mayor de 90% respecto al valor basal a las 52 semanas, con una recuperación parcial en la 24 semanas de seguimiento. La posibilidad de reducción de la fertilidad masculina no se puede excluir. Avodart en combinación con el bloqueador alfa tamsulosina Avodart 0,5 mg / día (n = 1.623), tamsulosina 0,4 mg / día (n = 1.611) o la combinación de Avodart 0,5 mg más tamsulosina 0,4 mg (n = 1.610) fueron evaluados en sujetos varones con sintomatología moderada a grave de HBP, con próstatas de 30 ml y valores de PSA entre 1,5 - 10 ng / ml en un estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego multinacional (el estudio de combate). Aproximadamente el 53% de los sujetos tenían exposición previa a la 5-alfa reductasa o el tratamiento con alfa-bloqueantes. La variable principal de eficacia durante los 2 primeros años de tratamiento fue el cambio en International Prostate Symptom Score (IPSS), un instrumento de 8 ítems basado en AUA-SI con una pregunta adicional en la calidad de vida. Variables secundarias de eficacia a los 2 años incluyeron la tasa máxima de flujo urinario (Qmax) y el volumen de la próstata. La combinación alcanzó una significación estadística para el IPSS del Mes 3 en comparación con Avodart y del Mes 9 en comparación con tamsulosina. Para Qmax combinación alcanzó una significación estadística del Mes 6 en comparación tanto con Avodart y tamsulosina. La variable principal de eficacia a los 4 años de tratamiento fue de tiempo hasta el primer evento de RAO o cirugía relacionada con la HBP. Después de 4 años de tratamiento, la terapia de combinación redujo significativamente el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP (reducción del 65,8% en el riesgo p0.001). En comparación con la monoterapia con Avodart, la terapia de combinación redujo el riesgo de RAO o cirugía relacionada con la HBP en un 19,6% (p = 0,18 [IC del 95%: -10,9% a 41,7%]). La incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP Año 4 fue de 4,2% para la terapia de combinación y el 5,2% para Avodart. Variables secundarias de eficacia después de 4 años de tratamiento fueron el tiempo hasta la progresión clínica (definida como la combinación de: el deterioro del IPSS en 4 puntos, los acontecimientos relacionados con la HPB de AUR, incontinencia, infección del tracto urinario (ITU), e insuficiencia renal) cambio en el International Prostate la puntuación de síntomas (IPSS), tasa máxima de flujo urinario (Qmax) y el volumen de la próstata. Resultados siguientes 4 años de tratamiento se presentan a continuación: Los valores basales son valores medios y cambios desde el inicio se ajustan los cambios medios. * La progresión clínica se definió como un compuesto de: el deterioro del IPSS en 4 puntos, eventos relacionados con la HPB de AUR, incontinencia, infección del tracto urinario, e insuficiencia renal. # Medido en sitios seleccionados (13% de los pacientes asignados al azar) a. Combinación de significación alcanzado (p0.001) frente a tamsulosina en el mes 48 segundo. Combinación alcanzó una significación estadística (p0.001) vs Avodart en el mes 48 En un estudio HPB 4 Año de Avodart en combinación con tamsulosina en 4844 los hombres (el estudio de combate) la incidencia de la insuficiencia cardiaca término compuesto en el grupo de combinación (14/1610, 0.9%) fue mayor que en ninguno de los grupos de monoterapia: Avodart, (4/1623, 0,2%) y tamsulosina, (10/1611, 0,6%). En un estudio separado de 4 años en 8231 los hombres de 50 a 75 años de edad, con una biopsia previa negativa para el cáncer de próstata y PSA inicial entre 2,5 ng / ml y 10,0 ng / ml en el caso de los hombres de 50 a 60 años de edad, o 3 ng / ml y 10,0 ng / ml en el caso de los hombres mayores de 60 años de edad) (el estudio REDUCIR), hubo una mayor incidencia de la insuficiencia cardiaca término compuesto en sujetos que tomaban Avodart 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7%) en comparación con los sujetos que tomaron placebo (16/4126, 0.4%). Un análisis post-hoc de este estudio mostró una mayor incidencia de la insuficiencia cardiaca término compuesto en sujetos que tomaban Avodart y un bloqueador alfa concomitantemente (12/1152, 1.0%), en comparación con los sujetos que tomaron Avodart y sin bloqueador alfa (18/2953, 0,6%), placebo y un bloqueador alfa (1/1399, 0,1%), o placebo y ningún bloqueador alfa (15/2727, 0.6%) (ver sección 4.4). El cáncer de próstata y tumores de alto grado En una comparación de 4 años de placebo y Avodart en 8231 los hombres de 50 a 75 años de edad, con una biopsia previa negativa para el cáncer de próstata y PSA inicial entre 2,5 ng / ml y 10,0 ng / ml en el caso de los hombres de 50 a 60 años de edad o 3 ng / ml y 10,0 g ng / ml en el caso de los hombres mayores de 60 años de edad) (el estudio REDUCIR) 6.706 sujetos tenían biopsia con aguja de próstata (principalmente protocolo de mandato) de datos disponibles para el análisis para determinar los puntajes de Gleason. Había 1517 sujetos diagnosticados con cáncer de próstata en el estudio. La mayoría de los cánceres de próstata por biopsia detectable en ambos grupos de tratamiento fueron diagnosticados como de bajo grado (Gleason 5-6, 70%). Hubo una mayor incidencia de Gleason de 8-10 cánceres de próstata en el grupo de Avodart (n = 29, 0,9%) en comparación con el grupo placebo (n = 19, 0.6%) (p = 0,15). En los años 1-2, el número de sujetos con Gleason 8-10 cánceres fue similar en el grupo de Avodart (n = 17, 0.5%) y el grupo placebo (n = 18, 0.5%). En los años 3-4, más Gleason 8-10 cánceres fueron diagnosticados en el grupo Avodart (n = 12, 0,5%) en comparación con el grupo placebo (n = 1, 0,1% frente a 0,5%, respectivamente) (ver sección 4.4). No hubo diferencia en la incidencia de Gleason de 7-10 cánceres (p = 0,81). En un estudio HPB 4 año (combate) donde no había biopsias de protocolo con mandato y todos los diagnósticos de cáncer de próstata se basaron en las biopsias de las causas, las tasas de cáncer fueron Gleason 8-10 (n = 8, 0,5%) para Avodart , (n = 11, 0.7%) para tamsulosina y (n = 5, 0,3%) para la terapia de combinación. La relación entre Avodart y el cáncer de próstata de alto grado no está claro. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Tras la administración oral de una dosis única dutasterida 0,5 mg, el tiempo para las concentraciones séricas máximas de dutasterida es de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%. La biodisponibilidad de dutasterida no se ve afectada por los alimentos. Dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300 a 500 l) y se une principalmente a las proteínas plasmáticas (99,5%). Después de la dosificación diaria, las concentraciones séricas de dutasterida lograr 65% de concentración en estado estacionario después de 1 mes y aproximadamente 90% después de 3 meses. Las concentraciones séricas en estado estacionario (C ss) de alrededor de 40 ng / ml se alcanzan después de 6 meses de dosificación de 0,5 mg una vez al día. Dutasterida partición del suero en semen fue un promedio de 11,5%. Dutasterida se metaboliza ampliamente en vivo. En vitro. dutasterida es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y 3A5 a tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado. Tras la administración oral de dutasterida 0,5 mg / día para el estado estacionario, el 1,0% hasta el 15,4% (media del 5,4%) de la dosis administrada se excreta como dutasterida inalterada en las heces. El resto se excreta en las heces como 4 metabolitos principales que comprende el 39%, 21%, 7% y un 7% cada uno de los materiales relacionados con las drogas y 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). Sólo cantidades traza de dutasterida sin modificar (menos de 0,1% de la dosis) se detectan en la orina humana. La eliminación de dutasterida es dosis dependiente y el proceso parece realizarse por dos vías de eliminación en paralelo, una que es saturable en las concentraciones clínicamente relevantes y uno que no es saturable. A concentraciones de suero baja (menos de 3 ng / mL), dutasterida se elimina rápidamente tanto por las vías de eliminación dependientes e independientes de concentración de concentración. Las dosis únicas de 5 mg o menos evidencian un aclaramiento rápido y una corta vida media de 3 a 9 días. A concentraciones terapéuticas, después de la dosificación repetida de 0,5 mg / día, más lenta, vía de eliminación lineal está dominando y la vida media es de aprox. 3-5 semanas. la farmacocinética de dutasterida se evaluaron en 36 pacientes varones sanos entre las edades de 24 y 87 años tras la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida. Ninguna influencia significativa de la edad fue visto en la exposición de dutasterida pero la vida media fue menor en los hombres menores de 50 años de edad. La vida media no fue estadísticamente diferente al comparar el grupo de 50-69 años de edad para los mayores de 70 años de edad. El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de dutasterida no se ha estudiado. Sin embargo, menos del 0,1% de una dosis de 0,5 mg de estado estacionario de dutasterida se recupera en la orina humana, por lo que no clínicamente significativo aumento de las concentraciones plasmáticas de dutasterida se prevé para los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). El efecto sobre la farmacocinética de dutasterida en la insuficiencia hepática No se ha estudiado (ver sección 4.3). Como dutasterida se elimina principalmente a través del metabolismo se espera que los niveles plasmáticos de dutasterida a ser elevados en estos pacientes y la vida media de dutasterida ser prolongados (ver sección 4.2 y sección 4.4). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios actuales de toxicidad general, genotoxicidad y carcinogenicidad no mostraron ningún riesgo particular para los seres humanos. Estudios de toxicidad reproductora en ratas macho han mostrado una disminución de peso de las vesículas seminales y la próstata, disminución de la secreción de las glándulas genitales accesorios y una reducción en los índices de fertilidad (causada por el efecto farmacológico de dutasteride). La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Al igual que con otros inhibidores de la 5 alfa, feminización de los fetos macho en ratas y conejos se ha observado cuando se administró dutasterida durante la gestación. Dutasterida se ha encontrado en la sangre de ratas hembra después del apareamiento con machos tratados con dutasterida. Cuando se administró dutasterida durante la gestación a los primates, sin feminización de los fetos macho fue visto en la exposición a sangre suficientemente superiores a los niveles esperados en el semen humano. Es poco probable que un feto masculino se verá afectada negativamente por una transferencia seminal de dutasterida. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
